Клиническая ангиология

- заболевания артерий и вен воспалительного и невоспалительного характера, этиология и патогенез, клиника и диагностика, лечение и профилактика сосудистых заболеваний.

  • Увеличить размер шрифта
  • Размер шрифта по умолчанию
  • Уменьшить размер шрифта

ДИАБЕТ ДИТИЗОНОВЫЙ

Заболевание, развивающееся после внутривенного введения дитизона, который вызывает избирательное повреждение (гидропическую дегенерацию и некроз) клеток Б островков поджелудочной железы. Впервые дитизоновый диабет был описан в 1949 г. Окамото (К. Okamoto).

Дитизон, или дифенилтиокарбазон, C6H5-N=N-C(SH)=N-NH-C6H5 - мелкокристаллический порошок сине-черного цвета, нерастворимый в воде, растворимый в большинстве органических растворителей. Частично растворяется в водных растворах щелочей. Дитизон - важный реагент, имеющий широкое применение в аналитической химии для определения малых количеств тяжелых металлов (Zn, Си, Со, Cd, Ni и др.), при взаимодействии с которыми дает ярко окрашенные внутрикомплексные соли (хелаты). Цинк, которому отводят важную роль в патогенезе дитизонового диабета, образует в результате взаимодействия с дитизоном соль пурпурно-красного цвета - дитизонат цинка. При помощи дитизона можно обнаружить цинк в разведении 1:1000000.

Для получения диабета в эксперименте наиболее просто вводить дитизон в 0,25% водном растворе аммиака. Дитизон очень быстро исчезает из сосудистого русла. После введения кроликам 40-50 мг/кг дитизона через 20 мин. в крови обнаруживают его следы (1,2-5,28 γмл). Диабетогенная доза дитизона для кроликов равна 20-50 мг/кг. Предварительное голодание животных в течение 2 суток повышает чувствительность их к диабетогенному действию дитизона.

В тех случаях, когда введение дитизона сопровождается возникновением диабета, уровень сахара в крови обычно претерпевает трехфазное изменение. Через 1/2 часа после введения дитизона наблюдается первая фаза - гипергликемия, достигающая максимума через 1-3 часа и, вероятно, обусловленная мобилизацией гликогена из печени. Вторая фаза - гипогликемия обусловлена выходом в кровь преформированного инсулина из разрушающихся клеток Б. Максимум гипогликемии наступает через 8-18 час. после введения дитизона. В случае тяжелой гипогликемии (ниже 40 мг%) животные иногда погибают при явлениях жестоких судорог. Глубина гипогликемии позволяет судить о тяжести развивающегося в дальнейшем дитизонового диабета. Через 24-28 час. появляется вторичная гипогликемия и развивается диабет, характеризующийся стойкой гипергликемией, гликозурией, полиурней, полидипсией и полифагией. Кетонурия наблюдается лишь при тяжелом остром течении заболевания. В крови увеличивается содержание бета-липопротеидов, нейтрального жира, холестерина и фосфатидов. Увеличивается содержание каталазы, понижается диастазная способность сыворотки и повышается ее способность осаждать трипсин. Увеличивается количество креатинина. В сыворотке уменьшается концентрация кальция и хлора и возрастает количество калия, неорганического фосфора и цинка; увеличивается выделение цинка с мочой. В печени заметно увеличивается содержамне липидов. В печени и почках уменьшается содержание гликогена. Развитие и последующее течение заболевания, несомненно, зависят от предшествующего состояния островкового аппарата (голодание, нагрузка глюкозой) и в известной степени от дозы дитизона.

Различают 3 типа течения дитизонового диабета. Первый тип характеризуется острым развитием заболевания. Кролики погибали через 5-7 дней после введения дитизона при явлениях, напоминавших диабетическую кому. Гипергликемия обнаруживалась обычно на 2-е сутки, уровень сахара достигал 400-900 мг%. В моче находили сахар и ацетон. Животные отказывались ют пищи, выпивали много воды, становились вялыми, неподвижными. Катастрофическое течение диабета было, по-видимому, связано с тотальным некрозом клеток Б в островках Лангерганса, которые были заполнены гомогенным детритом.

Второй тип характеризуется хроническим течением заболевания, что наблюдалось у большинства животных. Они могли жить без введения инсулина свыше 400 дней. Гипергликемия достигала 300-800 мг% и сопровождалась гликозурией. Животные выпивали много воды, съедали в 2-3 раза больше корма, чем здоровые. Вес их оставался стабильным, падение его наступало лишь перед смертью. На гистологических препаратах обнаруживали значительное уменьшение количества клеток Б, в которых при окраске по Гомори полностью отсутствовала альдегидфуксиновая зернистость, свидетельствующая о секреции инсулина. Содержание клеток А было значительно увеличено, отмечалась их типерплазня и гипертрофия.

Третий тип заболевания характеризовался спонтанным выздоровлением от дитизонового диабета. Гликемия приходила к норме, исчезал сахар из мочи, нарастал вес животных. У большинства кроликов значительные изменения углеводного обмена сохранялись относительно недолго (4-16 дней). Однако у части животных заболевание протекало хронически и выздоровление наступало через 72-112 дней. При гистологическом исследовании поджелудочной железы можно было подтвердить восстановление инкреторной функции островковой ткани. В то время как при остром и хроническом диабете альдегидфуксиновая зернистость полностью отсутствовала, у выздоровевших животных обнаруживали пылевидную зернистость, заполнявшую апикальную или назальную часть клеток или располагавшуюся в виде пристеночной каемочки. Зернистость была выражена значительно слабее, чем у интактных животных, но, по-видимому, образовывалась в количестве, достаточном для удовлетворения потребности организма в инсулине. Новообразование клеток Б обнаруживалось в эпителии протоков и в экзокринной ткани. Клетки эти имели большое пузырьковидное ядро, цитоплазма их была заполнена яркой альдегидфуксиновой зернистостью. Обнаруживали митотические деления клеток Б, свидетельствующие о репаративных процессах в островковой ткани.

Окамото выдвинул для объяснения механизма развития дитизонового диабета "цинковую" теорию, согласно которой образующиеся в островках дитизонаты цинка вызывают повреждение клеток Б. Подтверждением этого взгляда послужили работы Маске (Н. Maske), который считает, что в клетках Б образуется нерастворимый цинк-инсулиновый комплекс, откладывающийся в них в виде гранул ("депоформа" инсулина). Дитизон блокирует цинк, нарушая процесс образования, депонирования и выделения инсулина. Многочисленные доказательства роли цинка в инкреторной функции островков имеют одно уязвимое место, касающееся цинк-дитизоновой реакции. В организме существуют оптимальные условия для реакции дитизона не только с цинком, но и с другими металлами, имеющимися в островковой ткани (Си, Cd, Со, Ni). Методы, применяемые для обнаружения цинка при помощи дитизона, не позволяют решить, с каким из этих металлов связывается в островках дитизон. Я. А. Лазарис доказал, что такой мощный комплексообразователь, как диэтилдитиокарбамат натрия, реагирующий с теми же металлами, что и дитизон, но не обладающий диабетогенным действием, при введении до дитизона или вместе с ним предупреждает развитие дитизонового диабета. Эти опыты дают основание считать, что диабетогенное действие дитизона объясняется образованием его хелатов с металлами островковой ткани. Возможно, что их основная роль принадлежит цинку, однако это нельзя считать доказанным. Непосредственная причина возникновения дитизонового диабета - блокирование дитизоном металлов, входящих в состав активных центров металлоферментов, которые участвуют в синтезе инсулина. В результате развиваются первичная инсулиновая недостаточность и диабет.

Дитизоновый диабет - хорошая экспериментальная модель сахарной болезни, не уступающая диабету аллоксановому (см. т. 9).

Я. Лазарис.

Обновлено 14.07.2013 16:24