Клиническая ангиология

- заболевания артерий и вен воспалительного и невоспалительного характера, этиология и патогенез, клиника и диагностика, лечение и профилактика сосудистых заболеваний.

  • Увеличить размер шрифта
  • Размер шрифта по умолчанию
  • Уменьшить размер шрифта

Применение тромболитических и артикоагулянтных препаратов

Предыдущая статья - Изменения свертываемости крови и фибринолиза при тромбозах, следующая статья Препараты дезагрегантного действия в лечении тромбозов

Применение в клинической ангиологии препаратов, обладающих тромболитическим и антикоагулянтным действием, для лечения и профилактики тромбозов

Препараты тромболитического действия - это группа лекарственных средств, которая вызывает лизис образовавшихся тромбов путем имитации литических агентов фибринолитической системы крови человека (фибринолизин или плазмин) или путем активации эндогенного фибринолиза (стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа). Препараты антикоагулянтного действия - группа лекарственных средств, препятствующих внутрисосудистому свертыванию крови и тромбообразованию. Хотя сами по себе они не вызывают лизиса тромбов, но могут способствовать ему благодаря активации экзо- и эндогенных тромболитических агентов.
При консервативном лечении тромбозов на первом месте стоит группа препаратов тромболитического действия.
Препараты тромболитического действия, применяемые для лечения тромбозов
Решая вопрос о применении тромболитической терапии, необходимо учитывать ряд факторов, от которых зависит ее эффективность: давность образования тромба, его размер и локализацию, способ и длительность введения препарата, исходное состояние фибринолитической системы крови и механизм действия препарата.
Давность образования тромба. Все авторы, занимавшиеся тромболитической терапией, приходят к единому мнению, что тромбы тем лучше лизируются, чем раньше начато лечение. Тромбы, существовавшие в организме более суток, подвергаются лизису очень плохо, поэтому применять тромболитические средства в этих случаях нецелесообразно (Е. И. Чазов, Г. В. Андреенко, 1961, 1962; Г. В. Андреенко, 1963,1967, 1979; Е. И. Чазов, 1966; Е. И. Чазов, К. М. Лакин, 1977, и др.). Е. И. Чазов и К. М. Лакин (1977) считают, что при образовании тромбов в коронарных артериях оптимальное время введения препарата - 2-4 ч от начала заболевания, при локализации тромбов в легочной артерии и ее разветвлениях - 8-10 ч. При венозных тромбозах препараты можно вводить в более поздние сроки. В последние годы установлено, что с помощью стрептокиназы удается иногда лизировать тромбы давностью более суток и даже хронические артериальные и венозные окклюзии (Н. Poliwoda, 1972; М. Scorа и соавт., 1974, и др.). Размер и локализация тромба. При лизисе тромба большую роль играют его размеры, поверхность соприкосновения с омывающей кровью, содержащей тромболитический агент. Чем больше тромб и меньше поверхность соприкосновения его с кровью, тем более длительно и настойчиво необходимо применять тромболитическую терапию и тем меньше шансов, что она будет эффективной.
Способ и длительность введения препарата. Известно, что полный лизис тромба наступает быстрее, если препарат вводить в место поражения. Описаны в литературе такие способы введения, как внутриартериальный - стрептокиназы при тромбозе в области бифуркации аорты (М. Verstraete, 1960), внутрикоронарный - фибринолизина и стрептокиназы при тромбозе венечных артерий сердца (Е. И. Чазов и соавт., 1976, 1977, 1982; А. П. Голиков и соавт., 1984; F. Schwarz и соавт., 1982; J. Weinstein, 1982; J. A. Udall, 1983, и др.), в легочную артерию - фибринолизина и стрептокиназы при тромбозе легочной артерии и ее ветвей (П. М. Злочевский, 1978; J. Hirch, 1967, 1968). Имеются сведения, что при артериальных тромбозах тромболитические препараты лучше применять внутриартериально, чем внутривенно (J. Ambrus, 1961). Необходимо найти наиболее короткий путь циркуляции препарата между местом введения и образовавшимся тромбом. Длительность введения препарата - важный фактор при тромболитической терапии, поскольку она направлена на полное растворение тромба с тем, чтобы не допустить его повторного возникновения. Время введения препарата будет меняться в зависимости от величины тромба, его локализации и ряда других факторов, о которых говорилось выше. Если для лизиса тромба, образовавшегося в бедренной артерии, часто достаточно введения стрептокиназы лишь в течение 18-24 ч, то для лизиса тромба, локализующегося в области бифуркации аорты, иногда необходимо беспрерывно вводить препарат в течение 2-3 сут.
Исходное состояние фибринолитической системы крови и механизм действия препарата. От этих двух факторов во многом зависит создание эффективной концентрации тромболитического препарата в крови.
Так, при введении фибринолизина (плазмина) необходимо иметь в виду, что в крови больных может содержаться повышенное количество антиплазминов, которые будут инактивировать плазмин. В результате этого литический эффект или вовсе будет отсутствовать, или резко снизится. Стрептокиназу может инактивировать антистрептокиназа. Активность стрептокиназы также зависит от содержания проактиваторов плазминогена, на которые она воздействует, переводя их в активаторы. При низком содержании активаторов применение стрептокиназы может не дать желаемого результата. Однако даже при условии достаточного содержания в крови проактиваторов плазминогена и образования под действием стрептокиназы достаточного количества активаторов их действие может тормозиться ингибиторами активации плазминогена при повышенном их содержании, а также недостаточным содержанием в крови плазминогена - предшественника плазмина. К этому следует добавить, что в циркулирующей крови на уже образовавшийся плазмин могут действовать антиплазмины. Содержание в крови антиплазминов часто и значительно повышено при сердечно-сосудистых заболеваниях, которые нередко осложняются тромботическими процессами, а также во время возникновения тромбоэмболических осложнений, что отрицательно воздействует на тромболитический эффект фибринолизина (плазмина). Увеличение при этих заболеваниях и во время возникновения тромботических процессов наряду с антиплазминами количества ингибиторов активации плазминогена, как и наличие антистрептокиназы, требует введения стрептокиназы, нейтрализирующей подавляющее действие антистрептокиназы, ингибиторов активации плазминогена и антиплазминов. В настоящее время наиболее эффективными и широко применяемыми тромболитическими препаратами являются стрептокиназа, стрептодеказа и урокиназа. Реже применяют фибринолизин.
Стрептолиаза, стрептокиназа, целиаза, авелизин - группа препаратов, получаемых при выращивании определенных штаммов бета-гемолитического стрептококка. В литературе препараты этой группы чаще всего называют стрептокиназой. Стрептокиназа является непрямым активатором фибринолиза (действует на проактиватор плазминогена крови, переводит его в активатор, превращающий плазминоген в плазмин), и ее терапевтическая эффективность зависит от ряда компонентов фибринолитической системы крови - достаточного содержания проактиватора плазминогена и самого плазминогена. Фибринолитический процесс может быть ингибирован на нескольких этапах: связывание с антистрептокиназой, воздействие ингибиторов активации плазминогена, антиплазминов. Несмотря на это, стрептокиназа - одно из самых сильных тромболитических лекарственных средств.
Терапевтическая активность стрептокиназы при острых тромбозах различной локализации не вызывает сомнений.
У каждого человека, даже практически здорового, в крови обнаруживают антистрептокиназу как результат ранее перенесенной стрептококковой инфекции. Поэтому при введении стрептокиназы следует учитывать необходимое количество препарата для связывания имеющейся у данного больного антистрептокиназы. Для этого проводят тест на резистентность к стрептокиназе у данного больного и рассчитывают ее первую дозу. Как показали исследования, у 90-95 % больных первоначальная доза препарата в 250 000 ЕД является достаточной для подавления антистрептокиназы (J. Hirsh, 1970; Е. Chaf, 1970, и др.). Это количество вводят в том случае, если нет времени для определения резистентности к стрептокиназе. После этого продолжают внутривенно капельно вводить стрептокиназу из расчета в среднем 100 000 ЕД в час в течение 4-12 ч и более.
Тест на резистентность к стрептокиназе и расчет дозы делают следующим образом. Берут 8 пробирок. В первых 4 пробирках готовят разведения стрептокиназы в 200, 500, 1000 и 2000 ЕД/мл. В другие 4 пробирки на водяной бане при температуре 37 °С вводят по 0,8 мл цитратной крови (1:10). Сюда же из каждой пробирки первого ряда добавляют по 0,1 мл стрептокиназы (в 1-й пробирке - 20 ЕД/мл; во 2-й - 50 ЕД/мл; в 3-й - 100 ЕД/мл; в 4-й - 200 ЕД/мл), а затем - 0,1 мл раствора (10 ЕД/мл) тромбина. Пробирки оставляют на водяной бане на 10 мин. Вначале образуются сгустки, которые затем растворяются. Отмечают пробирку с наименьшей концентрацией стрептокиназы, в которой произошел лизис сгустка. Количество единиц стрептокиназы в 1 л смеси этой пробирки умножают на 5 000 с учетом того, что у взрослого человека 5 000 мл крови. Это и будет первоначальная доза.
Расчет дозы стрептокиназы:

Пробирка Стептокиназа, ЕД Первоначальная доза, ЕД
1-я 20 100000
2-я 50x5000 250000
3-я 100x5000 500000
4-я 200 1000000

После окончания введения стрептокиназы несколько дней применяют гепарин, а затем переходят на антикоагулянты непрямого действия. Вначале, в течение первых 4 ч, гепарин лучше вводить внутривенно капельно (10 000-20 000 ЕД).
Могут быть отклонения от этой схемы: стрептокиназу применяют не по 100 000, а по 150 000 -200 000 ЕД в час в течение 4-6 ч (Н. Н. Малиновский, 1973; Е. Chaf, 1970) или вводят в течение этого времени вышеуказанную дозу, а в дальнейшем до 24 ч - по 100 000 ЕД в час (Н. Poliwoda, 1970; D. Voss, 1971, и др.).
Такую методику рекомендуют применять при инфаркте миокарда. При тромбозах крупных сосудов иногда продолжают вводить препарат еще в течение 1-2 сут из расчета 100 000 ЕД в час. Описаны случаи, когда препарат применяли в течение 3-5 сут для лечения не совсем свежего (1-2-недельной давности) тромбоза (G. К. Trubestein и соавт., 1973).
Побочные явления в начале и в середине курса лечения (ощущение жжения, боль и отек в месте инъекции, озноб, повышение температуры тела, одышка), которые могут наблюдаться при введении стрептокиназы, обычно купируются одновременным внутривенным введением 30-50 мг преднизолона, антигистаминных препаратов - димедрола, супрастина.
При лечении больных стрептокиназой необходим тщательный лабораторный контроль, включающий определение тромбинового времени или тромбинового индекса, одного из показателей фибринолиза, обеспечивающего быстрый ответ (лучше всего времени фибринолиза эуглобулиновой фракции плазмы), времени свертывания крови (из-за необходимости применения гепарина), индекса Квика (из-за необходимости применения после гепарина антикоагулянтов непрямого действия) и фибриногена (при резком повышении фибринолиза возможна фибриногенопения). С самого начала лечения стрептокиназой необходим контроль за содержанием фибриногена, а позже при назначении антикоагулянтов - за временем свертывания крови и индексом Квика. Тромбиновое время при введении больным стрептокиназы должно увеличиваться приблизительно в 3 раза (тромбиновый индекс - 30 %), время лизиса эуглобулинового сгустка плазмы при адекватной терапии должно достигать 5-10 мин вместо 4-6 ч в норме. Тромбиновое время (или тромбиновый индекс) и эуглобулиновый тест в начале лечения стрептокиназой определяют каждые 2-3 ч в первые 12 ч, затем - каждые 6-8 ч; при длительном введении препарата - не реже 1 раза в день.
Схема тромболитической терапии стрептокиназой:
1. Первоначальная доза: 250 000 ЕД стрептокиназы или в соответствии с тестом резистентности (но не менее 100 000 ЕД стрептокиназы) в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида за 15 мин (30 капель в минуту).
2. Поддерживающие дозы: а) 750 000 ЕД стрептокиназы в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы капельным путем в течение первых 4 ч (приблизительно 200 000 ЕД в час или 20 капель в минуту); б) 750 000 ЕД стрептокиназы в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы капельным путем в течение следующих 8 ч (приблизительно 100 000 ЕД в час или 20 капель в минуту); в) 100 000 ЕД в час капельным путем до клинического улучшения и в течение 3-4 ч дополнительно.
В начале лечения - тромбиновое время (индекс) на исходном уровне (норма); через 4 ч тромбиновое время должно быть удлинено (индекс уменьшен) в 2-4 раза по сравнению с исходным. Если тромбиновое время более увеличено (индекс уменьшен), желательно назначать ту же дозу: тромбиновое время сократится (индекс увеличится). Контроль через 6-8 ч; через 12 ч тромбиновое время должно быть удлинено (индекс уменьшен) - до конца лечения в 2-3 раза по сравнению с исходным уровнем.
Примечание. Предварительное лечение антикоагулянтами является относительным противопоказанием. Перед началом лечения гепарин инактивируют протаминсульфатом или протаминхлоридом.
Схема антикоагулянтной терапии гепарином и производными кумарина (после лечения стрептокиназой):
1. Начальная доза: 10 000 ЕД гепарина внутривенно капельно (обычно через 12 ч от начала лечения).
2. Поддерживающие дозы: а) продолжение введения гепарина внутривенно капельным путем под контролем тромбинового времени (индекса) в течение 12 ч; б) продолжение введения гепарина внутривенно капельным путем под контролем тромбинового времени (индекса) до 24-48 ч; в) продолжение антикоагулянтной терапии производными кумарина под контролем протромбинового индекса (через 48 ч от начала лечения). Через 12 и 24 ч тромбиновое время должно быть удлинено (индекс уменьшен) не менее чем в 3 раза; через 72 ч протромбиновый индекс должен быть ниже исходного в 2-3 раза.
Схема и дозы интракоронарного применения стрептокиназы при коронарном тромбозе рассмотрены при описании лечения инфаркта миокарда.
Одним из тяжелых осложнений при применении стрептокиназы является кровотечение, наблюдаемое в 4 % случаев. После венепункций, травм в 25 % случаев отмечаются гематомы. В связи с этим количество венепункций во время введения стрептокиназы, как и других препаратов, обладающих тромболитическим действием, должно быть сведено до минимума. Не следует назначать внутримышечных инъекций. При хирургическом вмешательстве в течение 5-10 дней после лечения стрептокиназои может возникнуть кровотечение. В случае появления кровотечений вводят аминокапроновую кислоту (внутривенно по 100 мл 5 % раствора или внутрь по 1-2 г через каждые 4 ч), фибриноген (до 8 г внутривенно) . При неэффективности лечения применяют трансфузию гемостатических доз свежей донорской крови.